Isaac Clarke je obični inženjer na misiji popravka golemog broda klase Planet Cracker, USG Ishimura, samo da bi otkrio da je nešto užasno pošlo po zlu. Posada broda je pobijena, a Isaacova voljena partnerica, Nicole, izgubljena je negdje na brodu.
Sada sam i naoružan samo svojim inženjerskim alatima i vještinama, Isaac žuri otkriti košmarnu misteriju onoga što se dogodilo na brodu Ishimura u nadi da će pronaći Nicole.

Zarobljen s neprijateljskim stvorenjima zvanim Necromorphs, Isaac se suočava s borbom za preživljavanje, ne samo protiv eskalirajućih užasa broda, već i protiv vlastitog raspadajućeg razuma.